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Syndrome LPAC (Low Phospholipid-Associated Cholelithiasis)

Les calculs biliaires se forment dans la vésicule biliaire et résultent de la précipitation du cholestérol en excès dans la bile. Le plus souvent la lithiase biliaire survient chez des patients en surpoids, de plus de 40 ans et les symptômes ne récidivent pas après cholécystectomie.

Dans cette maladie, à la différence de la lithiase vésiculaire banale, il n’y a pas d’excès de sécrétion du cholestérol dans la bile mais une diminution de la sécrétion de phospholipides dont la conséquence est un défaut de formation des micelles nécessaires à la solubilisation du cholestérol, il en résulte la formation de micro-cristaux et de calculs de cholestérol. Contrairement à la lithiase banale, en cas de syndrome LPAC, les calculs de cholestérol se forment aussi bien dans le foie que dans la vésicule, surviennent le plus souvent chez des patients jeunes sans surpoids et récidivent souvent après cholécystectomie.

Le transporteur des phospholipides (protéine MDR3, codé par le gène ABCB4 permet l’excrétion des phospholipides dans la bile au pôle canaliculaire des hépatocytes. De ce fait, des mutations du gène ABCB4 ont été logiquement identifiées comme responsables du syndrome LPAC. Cependant, les mutations d’ABCB4 ne sont mises en évidence que dans un tiers à la moitié des cas de syndrome LPAC [1-3]. Des mutations d’autres gènes, non encore déterminées, sont donc probablement en cause.

Alors que le syndrome LPAC peut bénéficier d’un traitement simple et efficace par l’acide ursodésoxycholique (AUDC), la majorité des cas n’est pas diagnostiquée.

Quand évoquer le diagnostic ? Quelles sont les caractéristiques de la maladie ?
  1. Début des symptômes avant l’âge de 40 ans ;
  2. Récidive des symptômes après cholécystectomie ;
  3. Mise en évidence par échographie de foyers hyper-échogènes intra-hépatiques avec, soit des renforcements postérieurs (« queues de comète ») correspondant à des dépôts canalaires de cristaux de cholestérol, soit des cônes d’ombre correspondant à des calculs ou micro-calculs. Les caractéristiques cliniques, radiologiques et de l’analyse de la bile des patients atteints de syndrome LPAC sans mutation ABCB4 étaient identiques à celles des patients mutés pour ABCB4.Bien que la majorité des syndromes LPAC débute avant 40 ans, c’est l’apparition des symptômes avant 30 ans qui semble être le meilleur seuil pour distinguer le syndrome LPAC de la lithiase banale. En effet, la lithiase banale est diagnostiquée dans 1/3 des cas avant 40 ans mais très rarement, en l’absence d’obésité, avant 30 ans (102 syndromes LPAC et 205 lithiases banales symptomatiques). La récidive des symptômes biliaires après cholécystectomie est également évocatrice de syndrome LPAC après avoir éliminé un calcul résiduel de la voie biliaire principale et la prise d’opiacés. Un antécédent personnel de cholestase gravidique est très en faveur de syndrome LPAC car ce type d’antécédent, fréquent en cas de syndrome LPAC, est exceptionnel en cas de lithiase banale. Enfin, des antécédents familiaux au 1er degré de lithiase biliaire symptomatique sont retrouvés dans plus de la moitié des cas de syndrome LPAC mais ne sont pas rare en cas de lithiase banale. Ces antécédents familiaux ne sont donc évocateurs de syndrome LPAC que s’ils surviennent chez un patient jeune et non obèse.
    L’âge moyen de début des symptômes du syndrome LPAC varie de 26 à 32 ans suivant les séries
  4. Les premiers symptômes de syndrome LPAC peuvent parfois survenir après 40 ans (10 %) mais le début des symptômes après 50 ans est très exceptionnel. Par ailleurs, le syndrome LPAC n’est pas symptomatique avant la fin de l’adolescence ; il ne s’agit donc pas d’une cause habituelle de lithiase biliaire pédiatrique.

La prédominance féminine du syndrome s’explique par le rôle aggravant des œstrogènes qui inhibent la sécrétion des phospholipides dans la bile. La survenue des symptômes 10 ans plus tôt chez les femmes et l’apparition fréquente des symptômes en fin de grossesse ou lors de la prise de contraceptif sont également dues au rôle aggravant des œstrogènes.

Enfin, il n’y a pas de caractéristique biologique particulière du syndrome LPAC. Une cholestase chronique a été décrite chez certains des 6 premiers patients décrits par Rosmorduc et col en 2001 mais, par la suite, elle s’est avérée rare en cas de syndrome LPAC.

Comment confirmer le diagnostic ?

Devant des symptômes évocateurs, le syndrome LPAC peut être confirmé de 3 façons différentes : le génotypage ABCB4, l’analyse de la bile et l’échographie hépatique.

  1. Le diagnostic génétique repose sur la mise en évidence d’une mutation significative du gène ABCB4. Si le variant du gène ABCB4 est de type non-sens le diagnostic génétique est confirmé, car ce type de mutation entraîne une altération majeure de la fonction de la protéine MDR3. Si le variant est de type faux-sens, situation la plus fréquente, son rôle pathogène devra être étayé par son référencement préalable dans des formes familiales bien documentées de syndrome LPAC ou par ses effets connus sur la fonction de la protéine MDR3. Il est donc légitime de réaliser un génotypage ABCB4 si le diagnostic de syndrome LPAC est évoqué. La recherche de la mutation ABCB4 a un coût élevé à la charge de l’établissement de santé dans lequel est fait le prélèvement. Très peu de laboratoires réalisent ce génotypage, les délais d’obtention du résultat sont de plus de 1 an. Enfin, ces mutations ne sont mises en évidence que dans 1/3 à 1/2 des cas authentiques de syndrome LPAC. En conséquence, fait essentiel et méconnu de la prise en charge des patients atteints de syndrome LPAC, la décision d’instaurer un traitement par AUDC ne tient pas compte, dans la majorité des cas, du génotypage d’ABCB4. Il en découle que le génotypage d’ABCB4 est utile mais non indispensable pour la confirmation du diagnostic de syndrome LPAC.
  2. La recherche d’un déficit en phospholipides par l’analyse de la bile nécessite une expertise biochimique très spécialisée, de plus sa réalisation pratique est difficile. Elle ne peut donc pas être proposée comme élément de confirmation en pratique courante.
  3. C’est la réalisation d’une échographie par un opérateur sensibilisé à la recherche des signes évocateurs qui est, en pratique, le moyen le plus pertinent pour confirmer le diagnostic. En effet, chez les patients atteints de syndrome LPAC avec mutation ABCB4, cette échographie experte révèle des anomalies typiques dans 88 à 95 % des cas. Cette haute pertinence diagnostique est également retrouvée en cas de syndrome LPAC sans mutation ABCB4. Le diagnostic radiologique repose sur la mise en évidence de spots hyper-échogènes intra-hépatiques responsables d’images en queue de comète de topographie compatible avec des dépôts de microcristaux le long de l’arbre biliaire (Fig. 2). Il peut aussi s’agir de sludge, d’une micro-lithiase intra-hépatique ou de macro-calculs avec cône d’ombre (Fig. 3). À l’inverse, une échographie pratiquée par un radiologue non expert et non averti du diagnostic supposé de syndrome LPAC (il s’agit le plus souvent d’échographies pratiquées en urgence devant des symptômes biliaires) ne décrira les signes de la maladie que dans 5 % des cas de syndrome LPAC (étude LPANGH).Le plus souvent, ces anomalies radiologiques typiques de syndrome LPAC ne sont pas mises en évidence par le scanner ou l’IRM hépatique. Cependant, en complément de cette échographie experte, une bili-IRM est nécessaire pour éliminer les autres causes de lithiase intra-hépatique (essentiellement cholangite sclérosante primitive et maladie de Caroli), celle-ci étant la plupart du temps normale en cas de syndrome LPAC.
Risques évolutifs et formes particulières du syndrome LPAC

Même si certains patients ne vont rapporter que de rares épisodes de douleur biliaire, la plupart des patients non traités présente des symptômes très récidivants.

Le mode de présentation le plus fréquent du syndrome LPAC correspond à un tableau évocateur de migration lithiasique (douleur biliaire associée à une augmentation fugace des transaminases) (2, étude LPANGH). Le plus souvent, il n’y a pas de syndrome septique, donc pas d’angiocholite, et il n’est qu’assez rarement mis en évidence de calcul de la voie biliaire principale par l’écho-endoscopie ou par l’IRM biliaire. La cholécystectomie n’évite pas la récidive de ces manifestations évocatrices de migration en cas de syndrome LPAC, alors que ces symptômes disparaissent sous AUDC. De plus, un patient sur cinq atteint de syndrome LPAC présente au moins un épisode de pancréatite biliaire au cours du suivi, avant ou après cholécystectomie (étude LPANGH). La migration cholédocienne de micro-calculs d’origine intra-hépatique est donc fréquente en cas de syndrome LPAC.

À l’inverse, alors que plus de 90 % des patients atteints de syndrome LPAC présentent une lithiase vésiculaire, la cholécystite est beaucoup plus rare (aux alentours de 10 % des patients) qu’en cas de lithiase banale symptomatique. L’histoire naturelle du syndrome LPAC pourrait expliquer la faible incidence de la cholécystite lithiasique, la lithiase intra-hépatique étant symptomatique avant la lithiase vésiculaire avec pour conséquence une cholécystectomie souvent pratiquée à un âge jeune, prévenant ainsi le risque de cholécystite.

Dans à peu près 5 % des cas, le syndrome LPAC est responsable d’une dilatation sacculaire des voies biliaires intra-hépatiques qui moulent des macro-calculs cholestéroliques sans sténose biliaire sous-jacente. Le diagnostic différentiel à évoquer est la dilatation primitive congénitale des voies biliaires intra hépatiques (maladie de Caroli diffuse ou dilatation primitive localisée à un lobe ou un segment).

En cas de grossesse, la moitié des patientes atteintes de syndrome LPAC présente une cholestase gravidique. Ce fait n’est pas surprenant étant donné que les mutations ABCB4 sont rencontrées dans 15 % des cas de cholestase gravidique (il s’agit des mutations les plus fréquentes dans cette pathologie). La cholestase gravidique se manifeste par un prurit survenant aux 2e ou 3e trimestre associé à une cholestase biologique (diagnostiquée en cas de grossesse par une augmentation des transaminases et des acides biliaires totaux). Le pronostic est excellent pour la mère mais un accouchement prématuré est observé dans deux tiers des cas. Le traitement par AUDC à la posologie de 10 mg/kg est associé à une disparition du prurit et une diminution du risque de prématurité. À cette posologie, aucun effet indésirable n’a été rapporté. En cas de syndrome LPAC, il est donc nécessaire de prévenir les patientes de maintenir le traitement par AUDC pendant la grossesse pour éviter l’apparition d’une cholestase gravidique et son risque de prématurité mais également pour prévenir l’exacerbation des symptômes biliaires pendant la grossesse.

Enfin, malgré la publication d’exceptionnels cas de cirrhose biliaire secondaire et de cholangiocarcinome, et bien que le pronostic à long terme ne soit pas encore connu, le syndrome LPAC peut être considéré dans la grande majorité des cas comme étant sans gravité si le traitement par AUDC est bien suivi.

Traitement en cas de syndrome LPAC
Traitement médical

Le traitement du syndrome LPAC repose sur un traitement prolongé par AUDC à la posologie de 10 mg/kg/j (AMM obtenu en 2011 dans cette indication). L’AUDC augmente le pool des acides biliaires hydrophiles qui protègent la membrane des cholangiocytes (aux dépends des acides biliaires hydrophobes toxiques), augmente l’expression de la protéine MDR3 et facilite ainsi la sécrétion des phosholipides dans la bile. Il en résulte une meilleure solubilisation du cholestérol et à distance, la dissolution des cristaux de cholestérol et des calculs. Ce traitement permet dans la majorité des cas la disparition des symptômes dès les toutes premières semaines de traitement. Cet effet est surtout spectaculaire chez les patients avec douleurs biliaires répétitives et rapprochées qui disparaissent sous AUDC. Les anomalies échographiques disparaissent beaucoup plus lentement, en quelques mois, voire en quelques années. Cette disparité entre l’amélioration clinique et l’amélioration radiologique pourrait suggérer qu’une partie des symptômes serait plus liée aux cristaux de cholestérol et à l’inflammation des canaux biliaires qu’aux calculs intra-hépatiques.

L’amélioration clinique peut être partielle sous AUDC à cette posologie, avec diminution sans disparition du nombre et de l’intensité des crises douloureuses. En dehors d’une mauvaise observance du traitement par AUDC ou de douleur d’une autre origine, il peut alors être proposé d’augmenter la posologie d’AUDC jusqu’à 15 mg/kg/j. En cas d’échec de l’optimisation du traitement par AUDC, un traitement adjuvant par ezetimibe peut être proposé sur des arguments physiopathologiques, sans que la preuve de son efficacité clinique ait été apportée. En cas d’hypercholestérolémie, il est préférable d’utiliser les statines plutôt que les fibrates qui augmentent la sécrétion de cholestérol dans la bile. Enfin, le traitement œstro-progestatif doit être arrêté pendant les premières semaines de traitement par AUDC et tant que la maladie reste symptomatique ; en effet, ce traitement inhibe la sécrétion des phospholipides dans la bile et majore ainsi les symptômes. De plus, dans de rares cas, le traitement œstro-progestatif peut être responsable de cholestase en cas de syndrome LPAC.

Traitement chirurgical

Bien que la lithiase du syndrome LPAC soit fréquemment de localisation mixte (vésiculaire et intra-hépatique), les symptômes sont surtout dus à la lithiase intra-hépatique. L’efficacité du traitement médical par AUDC est telle que la cholécystectomie peut être évitée dans la majorité des cas, d’autant plus que la cholécystectomie ne prévient pas la récidive des symptômes biliaires. Seuls les rares cas de cholécystite sont des indications claires à la cholécystectomie. La persistance des symptômes sous AUDC peut également faire discuter une cholécystectomie.

Dans la forme particulière de syndrome LPAC avec dilatation des voies biliaires intra-hépatiques autour de macro-calculs, le recours à la résection du segment ou du lobe atteint peut se justifier si le patient présente des angiocholites récidivantes malgré le traitement par AUDC.

Le dépistage familial

Un dépistage familial par échographie experte (et/ou génotypage si une mutation ABCB4 a été mise en évidence chez le proband) pourra être proposé aux parents du 1er degré de plus de 18 ans. Une échographie de dépistage normale chez un sujet jeune asymptomatique pourra être répétée quelques années plus tard car les signes radiologiques évocateurs de syndrome LPAC peuvent survenir ultérieurement. Le dépistage par échographie est moins rentable chez les hommes, chez qui la pénétrance des mutations ABCB4 est très incomplète. Chez les parents asymptomatiques avec lithiase intra-hépatique, il est raisonnable de proposer un traitement par AUDC.

Quelle stratégie pour ne pas passer à côté du diagnostic ?

L’étude LPANGH montre que la plupart des cas de syndrome LPAC ne sont pas diagnostiqués. En effet, dans cette étude menée dans des hôpitaux généraux de taille assez proche et disposant de services d’urgences et de chirurgie viscérale, le nombre de syndrome LPAC recensé était de 0 à 2 cas dans la plupart des hôpitaux contre 14 à 45 cas pour les 3 hôpitaux dans lesquels les équipes de chirurgie digestive, de radiologie et de gastro-entérologie sont plus particulièrement sensibilisées au diagnostic de cette maladie, sans que l’on puisse identifier de biais de sélection majeur dans ces 3 hôpitaux, les patients y étant adressés initialement pour lithiase symptomatique et non pour suspicion de syndrome LPAC.

Ce sous-diagnostic s’explique en partie par la méconnaissance d’une maladie qui n’a été décrite pour la première fois qu’il y a 15 ans. Cette méconnaissance porte sur :

  • Une sous-estimation de la fréquence de la maladie, considérée généralement comme très rare, ce qui est loin d’être le cas, que ce soit à l’hôpital ou en cabinet libéral de gastro-entérologie. En effet, 20 à 25 % des femmes de moins de 30 ans présentant une lithiase biliaire symptomatique sont atteintes de syndrome LPAC. Par ailleurs, à l’hôpital Saint Camille de Bry-sur-Marne (94), hôpital général de taille moyenne où sont pratiquées à peu près 200 cholécystectomies annuelles, il a été mis en évidence en moyenne, depuis 10 ans, 4 nouveaux cas de syndrome LPAC par an, soit trois à quatre fois plus que le nombre de nouveau cas de cirrhose biliaire primitive.
  • La méconnaissance des signes de la maladie par les radiologues. En effet, quasiment tous les patients ont déjà eu, au moment du diagnostic, plusieurs échographies ne mettant pas en évidence les signes de syndrome LPAC, alors qu’une échographie par un radiologue expert va mettre en évidence, chez ces mêmes patients, les signes caractéristiques de LPAC dans plus de 90 % des cas.
  • La méconnaissance de la maladie par les chirurgiens, qui prennent en charge la grande majorité des patients atteints de lithiase biliaire symptomatique et qui ne vont que rarement évoquer le diagnostic avant une cholécystectomie ou en cas récidive post-cholécystectomie.

Lymphome

Un lymphome, aussi plus rigoureusement appelé lymphome malin ou lymphosarcome, est un cancer du système lymphatique qui se développe aux dépens des lymphocytes. Il est caractérisé par des proliférations cellulaires malignes (ou cancers) ayant pris naissance dans un organe lymphoïde secondaire : nœuds lymphatiques, rate ou tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (digestives et respiratoires notamment). Les lymphomes, comme les leucémies, font partie des hémopathies malignes.

Les lymphomes sont souvent révélés par la découverte d’une adénopathie. Il peut s’étendre à n’importe quelle partie du système lymphatique, qui comprend la moelle osseuse, la rate, le thymus, les nœuds lymphatiques et les vaisseaux lymphatiques, qui assure normalement la défense immunitaire de l’organisme contre les bactéries, parasites, toxines, corps étrangers, etc.

Organes touchés

Ce sont prioritairement les organes lymphoïdes :

  • rate
  • foie
  • moelle osseuse
  • nœuds lymphatiques
  • thymus
  • poumons
Types de lymphomes

Lymphomes hodgkiniens
La maladie de Hodgkin ou lymphome de Hodgkin est un type de lymphome caractérisé par la présence de grosses cellules atypiques, les cellules de Reed-Sternberg.

  • Stade I. Le cancer est encore confiné à l’intérieur d’un seul groupe de ganglions lymphatiques d’un coté du diaphragme thoracique.
  • Stade II. Le cancer s’est propagé dans le système lymphatique, tout en restant d’un seul côté du diaphragme.
  • Stade III. Le cancer s’est propagé dans le système lymphatique, au-dessus et au-dessous du diaphragme.
  • Stade IV. Le cancer s’est propagé au-delà du système lymphatique, dans certains organes.

Chaque stade est divisé en (A) ou (B), (A) signifiant qu’il n’existe pas de lymptômes généraux et (B) selon qu’il existe des symptômes généraux.

Le traitement repose essentiellement sur la chimiothérapie même pour les stades précoces. Il s’agit de faire diminuer rapidement la masse tumorale, puis de compléter par de la radiothérapie sur les masses tumorales résiduelles. La chimiothérapie est donc indispensable à tous les stades.

Lymphomes non-hodgkiniens
On distingue la plupart des lymphomes non-hodgkiniens selon leur degré de malignité :

  • les lymphomes non hodgkiniens indolents (faible malignité) ;
  • les lymphomes non hodgkiniens agressifs (malignité élevée) ;
  • autres lymphomes.

C’est un cancer en très forte et rapide augmentation partout dans le monde.

En France, où le taux d’incidence est intermédiaire entre des pays à forte incidence comme les États-Unis et l’Australie, et des pays moins touchés en Asie, l’augmentation du taux annuel moyen d’incidence a été respectivement de 3,8 % chez l’homme et de 3,5 % chez la femme. Toutefois, le taux de mortalité est en plus fort accroissement chez la femme (+ 5,1 %) que chez l’homme (+ 3,9 %).

C’est l’hémopathie maligne la plus fréquente, et la 8e cause de cancer en Europe. Globalement, le nombre de cas rapporté à 100 000 habitants a été multiplié par deux en trente ans.

Certaines ont conclu à des résultats probants sur l’influence des facteurs étudiés :

  • agents infectieux de type virus associés à certaines formes
    • virus d’Epstein-Barr, HHV8, HIV, HTLV-1, hépatite C
    • bactérie — Helicobacter pylori —
  • obésité et alimentation trop riche en graisses et viandes,
  • dioxine incorporée aux pesticides ou issue de rejets environnementaux),
  • autres influences non probantes : tabac, nitrates, radiations ionisantes, exposition au soleil.
Toxicologie

On connait plusieurs facteurs environnementaux de risques :

  • l’exposition aux solvants : selon une étude américaine de 2008 ayant porté sur 1 318 femmes salariées du Connecticut (dont 601 atteintes d’un lymphome de 1996 à 2000), l’exposition des femmes aux solvants chlorés provoque une hausse de 40 % du risque de Lymphome non Hodgkinien (LNH) et de plus de 100 % dans le cas du tétrachlorométhane. Être exposée à tout solvant organique augmente le risque de développer un LNH selon cette étude ;
  • l’exposition aux pesticides, chez les agriculteurs en particulier : Une étude de 2009, portant sur la population masculine française, a montré que l’incidence des lymphomes était deux à trois fois plus élevée parmi les agriculteurs ;
  • l’exposition aux antidépresseurs tricycliques : une publication étudiant 2 768 cas et 22 177 témoins, montre une augmentation de 1,2 fois le risque en cas d’utilisation prolongée, avec un faible niveau de preuve statistique, tant de façon globale que pour un sous-type particulier de LNH.

Lupus érythémateux disséminé (LED)

C’est une maladie systémique auto-immune chronique, de la famille des connectivites, c’est-à-dire touchant plusieurs organes, du tissu conjonctif, qui se manifeste différemment selon les individus. L’adjectif associé est lupique.

Le lupus tient son nom de ce que cette maladie était considérée uniquement sous son aspect de “maladie tuberculeuse de la peau”, et, ainsi, comme un ulcère qui rongerait la face, tel un loup (en latin : lupus).

Dix femmes sont touchées pour un homme. Sa prévalence est d’environ 40 cas pour 100 000 habitants. Elle est cinq fois plus élevée chez les personnes d’origine africaine. Le lupus touche principalement la femme jeune entre 20 et 40 ans et est exceptionnel avant l’âge de 5 ans.

La journée mondiale du Lupus se déroule le 10 mai.

Causes et facteurs favorisants

Facteurs exogènes :

  • l’exposition au soleil (plus particulièrement aux rayons ultraviolets) est un facteur typiquement favorisant des poussées de la maladie,
  • certains médicaments (procaïnamide, quinidine, hydralazine) peuvent donner des syndromes lupiques se limitant à des atteintes articulaires et cutanées. Ainsi que : la terbinafine, les anti-TNF, les anti-épileptiques, et les inhibiteurs de la pompe à proton5,
  • une infection récente avec le virus d’Epstein-Barr pourrait jouer un rôle dans le déclenchement de la maladie, possiblement en raison de la ressemblance de certains antigènes du virus avec la cible de certains auto-anticorps,
  • des substances naturelles comme la curcumine à forte dose (30 mg·kg-1) aggravent expérimentalement chez les souris les pathologies du système nerveux central induites par lupus érythémateux disséminé,

Facteurs endogènes : il existe également des facteurs génétiques à cette maladie.

Il existe ainsi une concordance chez les vrais jumeaux près de quatre fois supérieure aux faux jumeaux.
De même, certains groupes HLA sont plus fréquemment retrouvés.
La présence d’une mutation sur un certain nombre de gènes semblent contribuer à l’apparition de la maladie. Ainsi des mutations sur les gènes IRF5, ITGAM, STAT4, BLK, BANK1, PDCD1, PTPN22, TNFSF4, TNFAIP3, SPP110, TNIP1, PRDM1, JAZF1, UHRF1BP1 et IL1011 ainsi que des déficits en plusieurs facteurs du système du complément (C1q, C4 et C2) ont été identifiés. L’atteinte de certains de ces gènes a été liée à d’autres maladies et il est probable que l’apparition d’un lupus nécessite l’atteinte de plusieurs gènes en plus d’un facteur exogène.

Mécanisme de la maladie

Le lupus érythémateux disséminé est principalement une maladie auto-immune attaquant le tissu conjonctif du corps, présent dans tout l’organisme : peau, yeux, tendons, muscles, organes, etc. Des anticorps spécifiques de « molécules du soi » sont produits par le système immunitaire de l’individu malade. Ces molécules reconnues anormalement comme étrangères sont issues :

  • des nucléosomes ;
  • des spliceosomes (utiles dans l’épissage alternatif) ;
  • d’un complexe ribonucléoprotéique cytoplasmique.

Ces entités cellulaires sont présentes chez la quasi-totalité des cellules et par conséquent susceptibles d’être détectées lorsqu’une cellule est lysée. Cela conduit en retour à la destruction d’autres cellules environnantes, provoquant ainsi les symptômes évoqués et faisant la gravité de la maladie.

Les raisons de la prédominance féminine nette de la maladie ne sont pas claires même s’il existe une composante et influence hormonale comme témoignent les poussées plus fréquentes de lupus chez les femmes ménopausées ayant un traitement hormonal substitutif.

Description

Complexe et polymorphe, on distingue plusieurs phases pour cette affection :

  • des signes avant-coureurs (qui ne sont jamais identifiés comme annonçant un lupus car trop peu spécifiques) : fièvre, malaises, fatigue, douleur musculaire ;
  • commencement articulaire ou cutané (parfois les deux) : on peut observer une polyarthrite dans le premier cas et un érythème facial (typique, en « aile de papillon » ou « vespertilio » ou « masque de loup ») dans le second ;
  • par la suite (une rémission est possible entre temps), peuvent apparaître diverses complications :
    • atteinte glomérulaire : les plus fréquentes sont les atteintes de type III (glomérulonéphrite proliférative segmentaire et focale), et celles de type IV (glomérulonéphrite proliférative diffuse) qui sont un des critères de gravité de la maladie,
    • atteinte du système nerveux central : manifestations neurologiques causées par la formation de lésions cérébrales démyélinisantes (convulsions, comitialité, paresthésies, fourmillements), perte de sensibilité des membres, etc. ou troubles psychiatriques (psychoses),
    • problèmes cardiovasculaires : on trouve des péricardites (très corticosensibles), une association fréquente au syndrome des antiphospholipides (SAPL), des endocardites fibreuses aseptiques de Libman-Sacks (liées au SAPL), des myocardites, mais aussi une augmentation de la prévalence de la maladie athéromateuse par rapport à la population générale15,16,17,
    • de nombreux autres signes cliniques, plus rares, peuvent être retrouvés : alopécie, purpura thrombopénique auto-immun, syndrome de Raynaud, pleurésie.

Le LED est une maladie souvent confondue avec d’autres à cause de sa tendance à « mimer » les symptômes de nombreuses pathologies. Il s’agit d’un cas d’école de diagnostic différentiel, à cause de la variété des symptômes de cette pathologie et de leur tendance à évoluer de manière imprévisible.

Les troubles auditifs ne sont pas rares : certaines études ont mis en évidence que 40 % des patients sont atteints d’acouphènes et 25,7 % d’hyperacousie.

Critères de classification de l’American College of Rheumatology

Ces critères ont été établis en 1971, révisés en 198220. Quatre critères sont nécessaires sur les onze possibles, avec une sensibilité et une spécificité de 96 % :

  • Rash malaire
  • Lupus discoïde
  • Photosensibilité
  • Ulcérations orales ou nasopharyngées
  • Arthrite non érosive touchant au moins 2 articulations périphériques
  • Épanchement : pleurésie, péricardite
  • Atteinte rénale : protéinurie > 0,5 g/jour ou cylindrurie
  • Atteinte neurologique : comitialité, psychose
  • Anomalie hématologique :
    • anémie hémolytique ou
    • leucopénie < 4 000 constatée à deux reprises ou
    • lymphopénie < 1 500 constatée à deux reprises ou
    • thrombocytopénie < 100 000 en l’absence de médicaments cytopénisants
  • Désordre immunologique : cellules LE + ou anti-ADN natif ou anti-Sm ou fausse sérologie syphilitique constatée à 2 reprises en 6 mois
  • Anticorps antinucléaires (en l’absence de médicaments inducteurs).

L’utilisation de ces critères pour poser un diagnostic du lupus manque de sensibilité et de spécificité lors des manifestations initiales de la maladies, ceci a été évalué dans plusieurs études de suivi (spécificité entre 50 % et 90 % en fonction des études)21,22. En effet, un patient présente rarement les quatre critères diagnostiques d’emblée et ceux-ci peuvent mettre plusieurs années à apparaître (La spécificité mesurée au terme de ces études est d’environ 96 %).

Diagnostic différentiel

Il se fait d’abord avec les autres formes cliniques de lupus :

  • lupus érythémateux chronique (dit LEC) qui regroupe les lupus discoïde, tumidus, pernio (à type d’engelures) et profond (ou panniculite) ;
  • lupus érythémateux (cutané) aigu (LEA ou LECA) ;
  • lupus érythémateux (cutané) subaigu (LES ou LECS)

Le lupus érythémateux disséminé peut aussi s’apparenter aux autres maladies connectives auto-immunes, avec lesquelles il est parfois couplé : sclérodermie, Syndrome de Goujerot-Sjögren, etc.

Maladie dite « polymorphe » d’expressions variées, le lupus systémique peut aussi « mimer » d’autres maladies comme la sclérose en plaques lorsque son atteinte devient neurologique, ou mimer des maladies organiques lorsqu’il est localisé sur un organe ou un système.

À noter qu’il a été constaté que les patients souffrant du LED sont souvent atteints d’insuffisances touchant les organes du système endocrinien pendant une poussée. Enfin, la poussée lupique peut être accompagnée de neuropathies optiques (soit simultanées, soit postérieures), comme dans les cas de sclérose en plaques, maladie avec laquelle elle partage un certain nombre de symptômes dans sa forme neurologique, caractérisée par l’apparition de lésions cérébrales démyélinisantes ( la gaine des nerfs est attaquée), de formes ovoïdes et en position périventriculaire.

Traitement

La molécule de référence est l’hydroxychloroquine (Plaquenil), avec une action anti-inflammatoire et antalgique. Son principal effet indésirable est sa toxicité oculaire, qui la contre-indique en cas de rétinopathie.

Les glucocorticoïdes sont utilisés dans les formes viscérales, puis les immunosuppresseurs, et le rituximab, anticorps monoclonal anti-lymphocyte B.

Le belimumab, un anticorps monoclonal ciblant une cytokine nommée BAFF23, ayant un rôle essentiel pour la survie des lymphocytes B, semble être prometteur dans cette maladie.



Pronostic

La maladie était encore mortelle dans les années 1950.

La survie atteint actuellement plusieurs décennies dans la majeure partie des cas (taux de survie à 10 ans est d’environ 93 %).

Les formes cutanéo-articulaires sont a priori bénignes tandis que les formes avec atteintes neurologiques ou viscérales sont plutôt des formes graves.

De plus, un lupus à début pédiatrique, chez un sujet à peau noire ou de sexe masculin est plus sévère.

Les causes de décès sont essentiellement infectieuses et lupiques dans un premier temps, cardiaques et cérébrales pour les lupus plus âgés.

Personnalités atteintes de lupus

Seal, auteur-compositeur-interprète britannique, en est atteint. Le chanteur a confirmé avoir la maladie à la suite des nombreuses rumeurs qui ont circulé au sujet de ses cicatrices.

Michael Jackson était atteint de lupus érythémateux disséminé et de vitiligo. Diagnostiqué en 1986, et confirmé par son dermatologue, le Dr Arnold Klein, qui a présenté des documents légaux lors d’une audience devant les tribunaux.

Toni Braxton est une chanteuse de RnB américaine, auteur-compositeur et actrice29.

Kelle Bryan, membre du groupe de musique britannique Eternal, a commencé à développer des symptômes en 1999.

Elaine Paige est une chanteuse, actrice et animatrice de radio anglaise.

La Britannique qui avait inspiré la chanson Lucy in the Sky with Diamonds, Lucy O’Donnell, est décédée d’un lupus le mardi 22 septembre 2009, à 46 ans.

Le producteur de Hip-Hop J Dilla succombe à cette maladie le 10 février 2006, à l’âge de 32 ans.

Ray Walston est un acteur américain mort des complications d’un lupus érythémateux disséminé en 2001 après six ans de bataille contre la maladie.

Hugh Gaitskell est un homme politique britannique membre du Parti travailliste, né le 9 avril 1906 à Londres et décédé des complications d’un lupus érythémateux disséminé en 1963 à l’âge de 56 ans.

Ferdinand Marcos fut le 10e président de la République des Philippines. Il est mort des complications d’un lupus érythémateux disséminé en 1989.

Flannery O’Connor est une écrivaine américaine, morte des complications en 1964.

Donald Byrne fut l’un des meilleurs joueurs d’échecs des États-Unis dans les années 1950 et 1960. Il meurt en 1976 des suites de complications de la maladie.

Tim Raines est un ancien joueur étoile des Ligues majeures de baseball.

Maurissa Tancharoen, actrice et scénariste américaine.

Assarhaddon, roi d’Assyrie de -680 à -669, en aurait souffert et en serait mort, hypothèse rapportée par Jean Bottéro.

La chanteuse et actrice Selena Gomez.

Remy de Gourmont, écrivain poête français.

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